Responsive chitosan-based microgels

Li, Helin; Pich, Andrij (Thesis advisor); Plamper, Felix Alois (Thesis advisor)

Aachen : RWTH Aachen University (2021)
Doktorarbeit

Dissertation, RWTH Aachen University, 2021

Kurzfassung

Die größten Herausforderungen bei der Entwicklung stimuli-responsiver Mikrogele als Wirkstofffreisetzungssysteme (engl. drug-delivery systems) für die Krebstherapie sind die Biokompatibilität, die Stabilität und die kontrollierte Freisetzung. Diese Limitierungen basieren auf der bisher im allgemeinen begrenzten Dosierung zur Beladung vorgesehener Krebsmedikamente, schlechter Bioverfügbarkeit der Medikamente und nicht spezialisierter Medikamentenverabreichung. Zur Bewältigung dieser Herausforderungen werden in dieser Dissertation verschiedene pH-empfindliche Mikrogelsysteme auf Biopolymer-Basis vorgestellt, die eine gute Biokompatibilität sowie biologische Abbaubarkeit mit nicht-toxischen Abbaunebenprodukten aufweisen und somit großes Potenzial für die Einarbeitung von Wirkstoffen, einschließlich verschiedener Arzneimittel und Biologika, aufweisen. Basierend auf diesen Eigenschaften können sie als Vehikel für den Wirkstofftransport, für Stimulus-induzierten Abbau und kontrollierte Wirkstofffreisetzung eingesetzt werden, was darauf hindeutet, dass die vorgestellten Mikrogelsysteme gute Kandidaten für die ortsspezifische Krebstherapie darstellen. Diese Dissertation konzentriert sich auf Mikrogele für die Anwendung als Wirkstofffreisetzungssysteme. Die dabei eingesetzten Mikrogele sind sowohl auf Basis leitfähiger Polymere als auch auf Biopolymer-Basis. Kapitel 1 gibt einen Überblick über verschiedene funktionale Mikrogele. Diese Mikrogele weisen eine gute Biokompatibilität, biologische Abbaubarkeit, Ungiftigkeit, pH-Empfindlichkeit, Redox-Aktivität und einstellbare chemische und mechanische Eigenschaften auf. Diese Eigenschaften verleihen ihnen eine Vielzahl von Anwendungen, wie die Verkapselung von Medikamenten und damit den Einsatz als Transport- und Freisetzungssysteme oder als elektrische Sensoren und funktionelle Beschichtungen, sowie in Bereichen der Geweberegeneration und Abwasserfiltration. In Kapitel 2 wird anhand von Mikrogelen auf Biopolymer-Basis, die mit Medikamenten beladen sind, ein System zur kontrollierten Medikamentenfreisetzung vorgestellt. Aufgrund der derzeitigen Einschränkungen bei der Anwendung, wie z. B. der unzureichenden zellulären Aufnahme sowie der zahlreichen Resistenzmechanismen in den Zellen, wurde ein Krebsmedikament, Doxorubicin (DOX), entwickelt, das in Nanocarrier verkapselt werden kann. Darüber hinaus kann dieses Krebsmedikament unter der Kontrolle der Mikroumgebung, insbesondere in Tumorgewebe, freigesetzt werden. In dieser Dissertation wird die Herstellung von vernetzten Chitosan-Poly(hydrochinon) (CHHQ)-Mikrogelen mit pH- und Redox-Empfindlichkeit gezeigt. Aufgrund ihrer pH-Empfindlichkeit, Redox-Aktivität und biologischen Abbaubarkeit wurden CHHQ-Mikrogele bereits zuvor zur Beladung und Freisetzung von DOX genutzt. Die Wirkstoffbeladung erfolgt durch physikalischen Einschluss sowohl durch π-π-Wechselwirkungen als auch durch Wasserstoffbrückenbindungen zwischen Chitosan, Poly(hydrochinon) und DOX. Die Wirkstoffbeladungsprofile wurden untersucht und zeigen, dass die Einkapselungseffizienz 80,9% beträgt. Die Wirkstofffreisetzungsprofile zeigen, dass bei einem pH-Wert von 6 innerhalb von einer Stunde etwa 43% DOX freigesetzt werden, während bei einem pH-Wert von 7,4 über den gleichen Zeitraum nur eine geringe DOX-Freisetzung zu beobachten ist. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die CHHQ-Mikrogele einen vielversprechenden Antitumor-Wirkstoffträger für Antikrebs-Wirkstofffreisetzungssysteme darstellen. In Kapitel 3 wird die Entwicklung von Chitosan-Poly(anilin) (CH-PANI)-Mikrogelen beschrieben. Diese Mikrogele weisen sowohl pH-Empfindlichkeit als auch Redox-Aktivität auf. Die CH-PANI-Mikrogele bestehen aus Chitosan und Poly(anilin) und wurden unter Verwendung von Glutaraldehyd als Vernetzer synthetisiert. Die Degradationsergebnisse zeigen, dass CH-PANI-Mikrogele in Gegenwart von Lysozym in saurem Milieu abgebaut werden können. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die hergestellten CH-PANI-Mikrogele ein großes Potenzial als Wirkstoffträger für die selektive Abgabe von Therapeutika an saures Gewebe, wie z.B. Tumore, besitzen. In Kapitel 4 werden neue pH-sensitive, dual abbaubare Dextran-Chitosan (DE-CH)-Mikrogele beschrieben, die als Wirkstoffträger für die effiziente und gezielte Freisetzung von Medikamenten in den Dickdarm geeignet sind. Eine Reihe von DE-CH-Mikrogelen wurde durch Vernetzung von zwei modifizierten Biopolymeren, alkinmodifiziertem Chitosan und azidmodifiziertem Dextran, mit unterschiedlichen Molverhältnissen von Azid zu Alkin von 1:0,5, 1:1, 1:1,5 bis 1:2 synthetisiert. Die Mikrogele wurden durch eine Kupfer(II)-katalysierte Azid-Alkin-Cycloaddition (CuAAC) ohne einen Vernetzer vernetzt. Dynamische Lichtstreuung (DLS) und elektrophoretische Mobilitätsstudien zeigen die pH-Sensitivität dieser Mikrogele. Unter leicht sauren Bedingungen können die Mikrogele in Gegenwart von Dextranase, einem im Dickdarm vorkommenden Enzym, abgebaut werden. Darüber hinaus können die hergestellten DE-CH-Mikrogele Vancomycin Hydrochlorid (VM) aufnehmen, ein Antibiotikum, das gegen viele grampositive Bakterien wirksam ist. Die Verkapselungseffizienz beträgt bis zu 93,7%, was darauf hindeutet, dass die Mikrogele möglicherweise als wirksame Plattform für eine ortsspezifische und gezielte Wirkstoffabgabe (z.B. im Dickdarm) eingesetzt werden können.

Einrichtungen

• DWI - Leibniz-Institut für Interaktive Materialien e.V. [052200]
• Fachgruppe Chemie [150000]
• Lehr- und Forschungsgebiet Funktionale und interaktive Polymere [155220]