Ultrasound-mediated activation of drugs

• Ultraschall-vermittelte Aktivierung von Medikamenten

Shi, Zhiyuan; Herrmann, Andreas (Thesis advisor); Schwaneberg, Ulrich (Thesis advisor)

Aachen : RWTH Aachen University (2021)
Doktorarbeit

Dissertation, RWTH Aachen University, 2021

Kurzfassung

Zweifelsohne ist die Therapie mit pharmazeutischen Medikamenten die wichtigste medizinische Therapie, um die Gesundheit eines jeden Menschen zu erhalten. Der systemischen Verabreichung von Medikamenten wohnt das Problem inne, dass es aufgrund der teilweise geringen Wirkstoffspezifität oft zu starken Nebenwirkungen kommt. Daher ist es wünschenswert und notwendig, Kontrollmechanismen zu entwickeln, die eingrenzen, wo und wann Medikamente ihre Wirkung entfalten, unabhängig vom angezielten Wirkort, um eine effizientere und zielsichere Behandlung zu gewährleisten. Ähnlich wie die Wirkung von Licht, Temperatur, pH-Wert oder Redoxreaktionen kann Ultraschall mit seiner energetisch und raumzeitlich hochpräzisen Auflösung auf nichtinvasive Art und Weise als physisch-chemischer Stimulus dienen, um kontrolliert Wirkstoffe freizusetzen. In dieser Arbeit werden zwei unabhängige Herangehensweisen präsentiert, die beide in der Freisetzung von Small-Molecule-Wirkstoffen aus ihren jeweiligen inaktiven Vorläuferkonfigurationen resultieren. Ein zentraler Schritt stellt dabei die Ultraschall-induzierte spezifische Disulfidbrücken-Spaltung dar. Das erste Beispiel ist das durch intermolekulare Disulfidbrücken-Spaltung induzierte Wirkstoff-Freisetzungs-System, welches in der Lage ist, sukzessive furanhaltige Moleküle freizusetzen, indem durch Ultraschall-Induktion die selektive Spaltung eines Disulfid-Mechanophores herbeigeführt wird, der inmitten einer Polymerkette eingebettet ist. Nach der Disulfid-Spaltung werden Thiyl-Radikale gebildet und in wässrigem Medium zu Thiol protoniert. Diese wiederum erfuhren eine Michael-Addition an Diels-Alder-Addukte bestehend aus furylierten Wirkstoffen und Acetylendicarboxylat, welche schließlich eine Retro-Diels-Alder-Reaktion induzieren, bei der die entsprechende niedermolekulare Verbindung freigesetzt wird. Um den konzeptionellen Anwendungsbereich des Systems zu umreißen, wurden das furylierte Fluorophor Dansyl sowie die Wirkstoffe Furosemid und furyliertes Doxorubicin freigesetzt. Im zweiten Beispiel wurde ein System zur Wirkstofffreisetzung betrachtet, welches durch die intramolekulare mechanochemische Spaltung von Disulfidbrücken innerhalb eines Polymers induziert wird. Hier wurde ein disulfid-zentriertes Polymer verwendet, das den Wirkstoff an einem Carbonat/Carbamat-Linker am β-Kohlenstoff trägt. Diese Polymere wurden so designt, dass Ultraschallbehandlung die Spaltung einer zentralen Bindung induziert. In wässriger Umgebung führt dies zur Bildung von freien Thiolen und die folgende kinetisch bevorzugte 5-exo-trig Zyklisierung stößt das Zielmolekül vom Carbonat/Carbamat-Linker ab. Die Ergebnisse dieses intramolekularen Wirkstofffreisetzungssystems wurden in drei Unterkapitel aufgeteilt und es wird erstmals die Wirkung mechanischer Energie auf die Aktivierung von sieben verschiedenen Wirkstoff-Vorstufen und drei Referenzmolekülen gezeigt. Für den Proof of Concept wurde zunächst das latente Fluorophor Umbelliferon aktiviert, sowie der pharmakologisch relevante Wirkstoff Camptothecin. Anschließend wurde die intramolekulare Wirkstofffreisetzung für die mechanochemische Aktivierung von multifunktionellen disulfid-basierten Konstrukten für die theranostische Wirkstofffreisetzung erweitert, was eine direkte, fluoreszenzbasierte Überwachung der freigesetzten Arzneimittel ermöglicht. Es wurden zwei auf Ultraschall reagierende multifunktionelle Konstrukte, die entweder Naphthalimid oder Cumarin als Fluoreszenzreporter und Camptothecin oder Gemictabin als Krebsmedikament aus seinem Disulfidpolymer freisetzen können. Im Prinzip kann dieser theranostische Ansatz eine direkte Überwachung der Wirkstoffabgabe und -freisetzung auf nichtinvasive Weise mit submolekularer Präzision ermöglichen. Darüber hinaus wurden für die Entwicklung neuer mechanochemisch empfindlicher Disulfidkonjugate systematisch die Auswirkungen der Konjugatstruktur auf die Freisetzungskinetik des Disulfidpolymers betrachtet, um eine maßgeschneiderte und kontrollierbare Wirkstofffreisetzung zu erreichen. Zu diesem Zweck verwendeten wir drei Naphthalmide, die bei der Freisetzung kolorimetrische und grüne Fluoreszenz On-Off-Änderungen aufweisen, die die analytische Beschreibung des Freisetzungsprozesses ermöglichen. Diese Arbeit dient als neuartige Blaupause für viele weitere Ansätze, bei denen Ultraschall eingesetzt wird, um verschiedene funktionelle Moleküle freizusetzen. Dies kann für eine Vielzahl von Anwendungen auf dem Gebiet der Medizin und anderen Feldern von Bedeutung sein.