Optimierungen von Hyperpolarisationsmethoden basierend auf para-Wasserstoff hinsichtlich ihrer Biokompatibilität für in-vivo-Anwendungen in der Kernspinresonanz

• Optimization of hyperpolarization methods based on parahydrogen regarding their biocompatibility for in vivo applications in nuclear magnetic resonance

Emondts, Meike; Blümich, Bernhard (Thesis advisor); Klankermayer, Jürgen (Thesis advisor)

Aachen (2017)
Doktorarbeit

Dissertation, RWTH Aachen University, 2017

Kurzfassung

Die Kombination von Hyperpolarisationsmethoden und Bildgebung ermöglicht die Detektion von Heterokernen und eröffnet innovative Anwendungsbereiche in der medizinischen Diagnostik. Die faszinierenden Eigenschaften, wie beispielsweise nahezu hintergrundfreies Signal und große chemische Verschiebungsdifferenzen, die die Verfolgung von chemischer Veränderung von gering konzentrierten Biomarkern erlauben, können detaillierten Einblick in biochemische Prozesse auf molekularem Level geben. Die Hyperpolarisationsmethoden basierend auf para-Wasserstoff (p-H2) haben das Potential eine breite Anwendung zu ermöglichen, da sie einfach, kostengünstig und schnell sind. Eine große Herausforderung stellt jedoch die Biokompatibilität bei gleichbleibender hoher Polarisationseffizienz dar. Das Ziel der Arbeit war die PHIP-Methoden hinsichtlich dieser Punkte zu optimieren.Im ersten Teil der Arbeit wurde der Grundstein für eine saubere Charakterisierung von PHIP-Systemen gelegt. Es wurde eine, auf kinetischen Untersuchungen beruhende, Methode entwickelt, die die Bestimmung der Polarisationstransfereffizienz (PTE) in PHIP-Experimenten erlaubt. Diese wurde zur Untersuchung homogener Katalysatoren angewendet um den Einfluss des chemischen Systems zu untersuchen. Es wurde herausgefunden, dass sowohl die T1-Zeit als auch die Lebensdauer und die Konzentration der Intermediate die PTE maßgeblich beeinflussen. Die PTE ist ein präziser Parameter, welcher das chemische PHIP-System sauber charakterisiert und ermöglicht somit Vergleich und Optimierung bekannter Systeme sowie die Entwicklung neuer Systeme.Des Weiteren wurde erstmals PHIP mit Hilfe eines neuartigen, artifiziellen Metalloenzyms, bestehend aus einem Rh-Triphos-Katalysator, der kovalent an ein biomolekulares Gerüst gebunden ist, gezeigt. Die Polarisationseffizienz ist hierbei im Vergleich zu anderen Systemen außergewöhnlich hoch. Das Metalloenzym stellt eine innovative Immobilisierungsmethode für PHIP-Katalysatoren dar und ist aufgrund der Aktivität in Wasser, der leichten Abtrennbarkeit und der hohen Polarisations-Effizienz optimal geeignet für biomedizinische Anwendungen. Im nächsten Kapitel konnte mit Hilfe der wasserlöslichen Katalysatorvorstufe [Ir(IDEG)(COD)Cl] erstmalig SABRE in einem reinen Wassersystem demonstriert werden. Hierbei konnte die Polarisation sowohl auf Protonen als auch auf 15N-Kerne von Biomarker-Molekülen, wie beispielsweise Diazirin und Nikotinamid, übertragen werden. Die Hyperpolarisation in reinem Wasser ohne Verwendung von toxischen Lösungsmitteln öffnet die Tür zur biomedizinischen Anwendbarkeit von SABRE.Das letzte Kapitel befasst sich mit der Polarisation von Lösungsmitteln. Hierbei konnte zum ersten Mal Wasser mittels p-H2 in Anwesenheit von [Ir(IDEG)(COD)Cl] und Histidin hyperpolarisiert werden. Die Polarisation von Lösungsmittelprotonen kann auf Heterokerne biomedizinisch relevanter Moleküle übertragen werden, die durch den typischen SABRE-Mechanismus nicht polarisierbar sind.Zusammengefasst konnten die Hyperpolarisationsmethoden basierend auf p-H2 maßgeblich hinsichtlich ihrer Biokompatibilität optimiert werden und somit große Schritte in Richtung biomedizinscher Anwendbarkeit geleistet werden.