Regioselektive Reaktionen an Oligo- und Polysacchariden für Biomaterialien und Wirkstoffsynthese

Oligo- und Polysaccharide sind in der Natur weit verbreitet und können daher als nachwachende Rohstoffe eine gute Basis bilden, um neue Substanzen zu synthetisieren. Die Biosynthese von Polysacchariden wird vor allem von Pflanzen geleistet (z.B. Cellulose, Stärke, Pektin, Algin, Agar, Carrageenan) und dienen vorwiegend dem Aufbau und als Energiespeicher. Auch Tiere produzieren sie in großen Mengen (z.B. Chitin). In den Organismen von Wirbeltieren haben sie vorwiegend "Mediator"- oder "Signal"-Funktionen. Man findet sie vor allem im Knorpelgewebe, in der Leber, Lunge, Darmschleimhaut und in Blutgefäßen. Vertreter sind z.B. Glycophorine, Heparin und Heparansulfat, die die Blutgerinnung verhindern können. Vor allem solche biologisch aktiven Polysaccharide stehen im Mittelpunkt des Interesses dieses Arbeitskreises.

Vorbilder aus der Natur:

HE ist ein in kleinen Mengen kovalent an Proteine gebundene, in menschlichen und tierischen Organen wie Leber, Lunge, Darm-Schleimhaut und Herz vorkommende Stoffe, die das Gerinnen des im Körper kreisenden Blutes verhindern. HE verstärkt die inhibitorische Wirkung des Antithrombins III auf Thrombin, wodurch die Katalyse der Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin durch Thrombin unterbunden wird, sowie auf verschiedene andere Blutgerinnungs-Faktoren; u.a. wird auch die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin verhindert.

Mimetika:

Durch regioselektives Einführen funktioneller Gruppen in anderen Polysacchariden kann man analoge Verbindungen - sog. Mimetika - des Heparins und der Domänen des Heparansulfates synthetisieren. Die Verwendung solcher HE und HS Mimetika kann zum einen Aufschluss über Beziehungen zwischen Struktur und Wirkung geben. Vor allem können solche Substanzen die Basis bilden für "maßgeschneiderte" Wirkstoffe, d.h. man kann gezielt solche Mimetika synthetisieren, die eine viel größerer Potenz bei bestimmten Eigenschaften haben oder unerwünschte Eigenschaften möglichst eliminieren. Des weiteren ist das Ausgangsmaterial leicht erhältlich, was für eine wirtschaftliche Anwendung (z.B. Chitin und Cellulose, s.Abb. 2) vorteilhaft ist.

Wichtig ist. Synthesen zu finden, die zu definierten Substanzen führen und reproduzierbar sind. Daher müssen regioselektive Reaktionen gefunden werden, die es erlauben auch die Zahl der eingeführten funktionellen Gruppen zu steuern. So ist es z.B. nicht immer notwendig eine O-Sulfonyl vollständig in einer Position einzuführen, sondern den Grad der Sulfonylierung variieren zu können.

Immobilisierungen:

Eine Vielzahl von metallischen, keramischen und polymeren Werkstoffen werden im direkten und indirekten Kontakt mit dem Patienten eingesetzt. Dabei ist eine langzeitstabile Blutverträglichkeit (Hämokompatibilität) der Materialien im dynamischen Betrieb erwünscht. Um ein hämokompatible Oberfläche zu schaffen, wird nun das modifizierte Polysaccharid an die Oberfläche des Materials gebunden. Dies kann entweder durch eine kovalente Bindung oder durch elektrostatische Kräfte erfolgen (siehe Abb.5). Ersteres ist für einen dauerhaften Einsatz vorzuziehen. Die so erhaltenen Biomaterialien werden dann einem Test mit Plasma, Blutplättchen oder Vollblut unterzogen. Meist untersucht man das Ausmaß der Koagulation (Blutgerinnung), Thrombozytenadhäsion (Anhaftung der Blutplättchen) und die Komplement-Aktivierung (eine Immunreaktion).

Hämokompatible Biomaterialien

Wie wichtig die Regioselektivität für die pharmakologische Wirkung ist, kann man an anhand der Abb. sehen. Hier wurden verschiedene, modifizierte Polysaccharide immobilisiert und die Trombozytenadhäsion der beschichteten Oberfläche getestet. Je weniger Blutplättchen an der Oberfläche haften bleiben, desto blutverträglicher ist die Oberfläche.

Die Zahl der adherierten Thrombozyten durch die subendotheliale Matrix (SEM) wurde dabei gleich 100% gesetzt. Die zweite Messung zeigt die Reaktion auf Heparin-beschichtete Oberflächen, gefolgt von modifizierten Heparin- Derivaten. Deutlich zu sehen ist, dass die Trombozytenadhäsion durch N- und 6-O-Desulfatierung verringert werden kann. Es folgen in der Reihe modifizierte Cellulose und modifizierte Chitosan-Derivate. Einige dieser Derivate zeigen ein gegenüber dem natürlich vorkommenden Heparin hinsichtlich der athrombogenen Eigenschaften eine deutliche Verbesserung. Auf diese Weise können neue Materialien mit athrombogenen und antikoagulativen Eigenschaften hergestellt werden.

Wachstumsfaktoren

Wachstumsfaktoren sind "hormonartige Vermittler"-Substanzen der zellulären Kommunikation und Gewebeorganisation. Sie fördern die Mitose (Zellteilung) und Differenzierung der Zellen und werden für Wachstum und Organ-Entwicklung sowie für die Wundheilung gebraucht (z.B. epidermaler Wachstumsfaktor, Nervenwachstumsfaktor). Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (fibroblast growth factor, FGF) steuern das Wachstum von Bindegewebszellen (Fibroblasten).